Qui in Royal Queen Seeds ti abbiamo guidato attraverso i principali percorsi del sistema endocannabinoide (SEC) ed ora stiamo per immergerci un po’ più a fondo. Unisciti a noi mentre esploriamo nuove strutture che sono attualmente in lizza per il titolo di terzo recettore dei cannabinoidi: il CB3. Il SEC governa vari tipi di processi nel corpo umano, quindi una potenziale nuova aggiunta a questa rete generale sarebbe un grande passo avanti!

La pianta di cannabis contiene centinaia di molecole interessanti che possono creare particolari cambiamenti nel corpo. In particolare, numerosi membri delle classi dei cannabinoidi e dei terpeni si legano ai recettori del SEC. Poiché questo sistema media molti aspetti della fisiologia umana, alcuni studi oggi in corso stanno esplorando se e come questi ligandi SEC (sostanze chimiche che si legano a questi recettori specifici) potrebbero risultare efficaci per trattare determinate condizioni.

Inoltre, i ricercatori stanno continuando a studiare il SEC per scoprire componenti aggiuntivi finora sconosciuti o non classificati. Gli obiettivi consistono nell’identificazione di nuovi siti di legame per i componenti della cannabis che potrebbero svolgere ruoli importanti nel futuro della cannabis medica.

Qui di seguito potrai scoprire di più sul SEC e incontrare i principali candidati per il “CB3”, incluso l’intrigante ma quasi sconosciuto GPR55. Poiché la scienza della cannabis sta compiendo rapidi progressi, è utile tenersi aggiornati su questi importanti risultati.

Un primer del sistema endocannabinoide

Per capire meglio perché l’idea di un possibile CB3 abbia tanta importanza, e come il GPR55 ne sia un degno candidato, dobbiamo prima riassumere alcuni concetti si base del SEC.

Il SEC svolge una serie di ruoli vitali nella fisiologia umana. In definitiva, aiuta a regolare quasi tutti gli altri sistemi del corpo incoraggiando uno stato di equilibrio noto come omeostasi. Ma come si verifica esattamente?

Si tratta di una danza complessa tra diverse componenti come recettori, molecole di segnalazione ed enzimi.

  • Recettori cannabinoidi

Il SEC “classico” comprende due tipi di recettori cannabinoidi: cannabinoide di tipo 1 (CB1) e cannabinoide di tipo 2 (CB2). Questi tipi di recettori si trovano in molte regioni del corpo, dai neuroni alle cellule immunitarie, fino alle cellule della pelle e delle ossa. Posizionati sulla superficie della membrana plasmatica delle cellule, questi recettori attendono una loro attivazione da parte di molecole di segnalazione del SEC.

Sia il recettore CB1 che il CB2 appartengono ad un gruppo di recettori chiamati recettori accoppiati alle proteine G (GPCR). Quando una molecola si lega a loro, questi provocano modifiche ad una “proteina G” situata sull’altro lato della membrana plasmatica. Questo cambiamento avvia una cascata biochimica che catalizza i cambiamenti necessari all’interno della cellula.

The Endogenous Cannabinoids

  • Molecole di segnalazione — Endocannabinoidi

Le molecole di segnalazione del SEC sono chiamate endocannabinoidi, dove “endo” significa “dentro”. Le cellule producono queste sostanze chimiche su necessità e le rilasciano per legarle ai recettori dei cannabinoidi di altre cellule. Ad esempio, i neuroni post-sinaptici producono endocannabinoidi e li inviano indietro (retrogradi) attraverso la fessura sinaptica per controllare il traffico di neurotrasmettitori in entrata.

Ci sono due endocannabinoidi che appartengono al SEC classico: anandamide (AEA) e 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Legandosi ai recettori CB1 e CB2 sulla superficie delle cellule, queste molecole provocano cambiamenti interni che aiutano a riportare in equilibrio i nostri sistemi.

È interessante notare che gli endocannabinoidi condividono una struttura ed una funzione simili ai cannabinoidi presenti nella pianta di cannabis (fitocannabinoidi). Pertanto, molecole come il THC sono in grado di legarsi ai nostri recettori cannabinoidi e facilitare i cambiamenti a livello cellulare. Dato che alcuni ricercatori considerano il SEC come un “bersaglio terapeutico”, i cannabinoidi sono oggetto di studi approfonditi per il loro potenziale di modulare questo sistema fisiologico vitale.

  • Enzimi

Infine, il terzo gruppo di componenti del SEC sono gli enzimi. Queste proteine producono endocannabinoidi da altre molecole quando il corpo ne ha bisogno, all’interno di un processo noto come sintesi. Inoltre li distruggono rapidamente quando hanno raggiunto il loro scopo, avviando un processo noto come degradazione enzimatica.

  • Comprendere l’endocannabinoidoma

Recenti scoperte hanno portato i ricercatori ad identificare componenti aggiuntivi del SEC. Conosciuto come “sistema endocannabinoide espanso” od “endocannabinoidoma”, include una serie di ligandi, 20 enzimi metabolici ed oltre 20 recettori[1]. Questa massiccia aggiunta alla rete comprende componenti coinvolti in una serie di processi, dalla segnalazione del dolore all’espressione del gene ed alla metabolizzazione dei grassi. Questi risultati aprono la porta a molti altri possibili meccanismi attraverso i quali i cannabinoidi potrebbero agire nel corpo.

GPR55: Il terzo recettore dei cannabinoidi?

Sappiamo che CB1 e CB2 appartengono alla classe dei recettori accoppiati alle proteine G, ma i cannabinoidi si legano anche ad altri membri di questa grande famiglia, incluso il recettore accoppiato a proteine G 55, ricordato più semplicemente come “GPR55”. I ricercatori in precedenza si riferivano a questo sito come ad un “recettore orfano”, poiché i suoi ligandi endogeni rimanevano sconosciuti. È invece noto che vari ligandi SEC si legano al sito, inclusa l’anandamide[2].

I ricercatori hanno isolato e clonato per la prima volta GPR55 nel 1999[3]. Sembra che il recettore si presenti in molti punti del corpo. Nel sistema nervoso centrale, alti livelli di espressione si trovano nell’ippocampo (una regione del cervello coinvolta nella memoria e nell’apprendimento) e nel cervelletto. Questo recettore esiste anche nei siti periferici, comprese le cellule della milza, del tratto gastrointestinale e delle ghiandole surrenali. Gli studi hanno anche trovato alti livelli di espressione di GPR55 su alcune cellule tumorali.

È interessante notare che GPR55 ha una “bassa omologia” (una struttura genetica diversa) rispetto a CB1 e CB2. Condivide infatti solo il 13,5% degli amminoacidi (i mattoni delle proteine) con CB1 e il 14,4% con CB2. Nonostante questa differenza genetica, alcuni ricercatori sono giunti alla conclusione che GPR55 meriti il titolo di CB3.

Alcuni studi utilizzano un modello “topo knock-out” per determinare gli effetti dei cannabinoidi. Senza la genetica che codifica queste proteine, i topi semplicemente non possiedono i recettori CB1 e CB2. Tuttavia, dato che i cannabinoidi riescono a volte a produrre ugualmente degli effetti in questi topi, i ricercatori sono portati a dare la caccia ad altri siti recettoriali dove si potrebbero verificare eventuali cambiamenti.

Uno studio pubblicato sul British Journal of Pharmacology ha testato una gamma di cannabinoidi di origine vegetale e sintetici su GPR55[4]. I risultati indicano che anandamide, 2-AG, CBD ed altre molecole si legano con successo al GPR55.

Is GPR55 the Third Cannabinoid Receptor?

GPR55 e CBD

Ma cosa significa questo per i consumatori di cannabis? In che modo questi risultati cambieranno il modo in cui utilizziamo la cannabis? Scoprire come funzionano i cannabinoidi nel corpo aiuta i ricercatori a comprendere le loro potenziali applicazioni in medicina. Ad esempio, gli studi in corso stanno esplorando il ruolo del GPR55 nell’ambito dell’uso di CBD contro l’epilessia.

La FDA ha approvato il farmaco contenente CBD Epidiolex per le forme gravi di epilessia. Il CBD ha infatti catturato per la prima volta l’attenzione generale grazie a famosi aneddoti riguardanti bambini affetti da crisi epilettiche. Oggi i ricercatori stanno continuando la loro attività per scoprire esattamente come funziona il CBD nel nostro corpo. Si scopre così che il GPR55 potrebbe svolgere un ruolo.

Il fatto che il CBD si leghi al GPR55 non significa che sia in grado di “attivare” il recettore. Il CBD svolge infatti un ruolo di antagonista, cioè inibisce l’azione di altre molecole che attivano il sito recettore. L’efficacia del CBD può derivare dalla sua temporanea capacità di impedire il legame con GPR55[5] da parte delle sostanze chimiche che aumentano l’eccitabilità dei neuroni.

I ricercatori dell’Università di Lodz in Polonia hanno anche suggerito che i recettori GPR55 potrebbero servire come bersaglio terapeutico[6] per la sindrome dell'intestino irritabile (MICI), una condizione associata a sintomi di affaticamento, perdita di peso, diarrea persistente e dolore addominale. Gli studi continuano oggi per determinare se il blocco del recettore tramite antagonisti potrebbe aiutare a gestire i sintomi di questa condizione, candidando eventualmente il CBD come potenziale agente terapeutico.

Altri recettori accoppiati alle proteine g

Altri membri della famiglia dei recettori accoppiati a proteine G sono contenuti nell’ampio sistema dell’endocannabinoidoma. Diamo uno sguardo più approfondito a due di loro e vediamo perché in futuro potrebbero anche unirsi al pantheon dei recettori cannabinoidi.

  • GPR18

Il recettore accoppiato alla proteina G numero 18 (GPR18), noto anche come N-arachidonoil glicina (recettore NAGly), è un altro candidato al ruolo di recettore dei cannabinoidi. Sia il THC che l’anandamide si legano al GPR18 con alta affinità, mentre il CBD si lega solo con bassa affinità. Ciò significa che il recettore condivide alcune caratteristiche con il recettore CB1. Per questo motivo, alcuni ricercatori affermano che GPR18 dovrebbe essere considerato un recettore dei cannabinoidi[7], rendendolo quindi un altro candidato per il titolo CB3.

GPR18 si presenta ai livelli più alti nei testicoli e nei tessuti della milza, e si manifesta anche nel timo, nell’intestino tenue e nei globuli bianchi. Oggi i ricercatori stanno esplorando il ruolo del recettore nel controllo[8] della pressione sanguigna e nella regolazione della pressione intraoculare[9].

  • GPR119

GPR119 è un altro nuovo recettore dei cannabinoidi che potrebbe svolgere un ruolo futuro nella gestione del diabete. Il recettore è espresso principalmente nel tratto gastrointestinale e nelle cellule beta del pancreas[10]. Attualmente è noto che solo un paio di molecole dell’endocannabinoidoma si leghino a questo recettore. I ricercatori stanno ancora esplorando quali fitocannabinoidi possano modulare il GPR119 ed il suo ruolo nella regolazione del peso e della secrezione di insulina.

Is GPR55 the Third Cannabinoid Receptor?

Il recettore CB3: Un tema in continua evoluzione

Sebbene i ricercatori abbiano scoperto le prime tracce del SEC negli anni ’60, oggi ci troviamo ancora nelle primissime tappe di questo viaggio. La ricerca si trova oggi ancora in fase di mappatura, discussione delle definizioni appropriate e scoperta dei meccanismi d’azione delle molecole della cannabis sui diversi recettori. Ed è anche importante riconoscere che GPR55 ed i suoi recettori correlati non siano gli unici candidati per il titolo CB3.

Alcuni scienziati affermano che TRPV1 (un recettore che rileva calore e dolore) dovrebbe ricevere questo onore, poiché CBD ed anandamide si legano al sito[11].

Anche un altro gruppo di recettori, noti come recettori attivati dalla proliferazione dei perossisomi (PPAR), sono candidati idonei per questa posizione. Questi siti si trovano nel nucleo delle cellule e sono coinvolti nell’espressione genica e nel metabolismo dei grassi. Una serie di cannabinoidi interagiscono con questi recettori[12], inclusi THC, CBD, THCV e CBG.

Ma questi siti sono solo la punta dell’iceberg. La ricerca futura scoprirà probabilmente molti altri recettori che finiranno per diventare membri di un SEC molto più esteso di quello che conosciamo oggi. Questi inevitabili cambiamenti sono semplicemente il modo in cui funziona la scienza.

I campi di studio sono costantemente sconvolti da nuove scoperte, e ciò che pensiamo di sapere per certo oggi potrebbe essere messo in dubbio domani. Qui a RQS, la nostra missione è rimanere aggiornati su questo affascinante argomento. Puoi quindi contare su di noi per tenerti informato su questi importanti cambiamenti nel corso del loro sviluppo.

External Resources:
  1. The Expanded Endocannabinoid System/Endocannabinoidome as a Potential Target for Treating Diabetes Mellitus | SpringerLink https://link.springer.com
  2. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  3. GPR55 – a putative “type 3” cannabinoid receptor in inflammation https://www.degruyter.com
  4. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com
  5. A role of GPR55 in the antiepileptic properties of cannabidiol (CBD) (P2.277) | Neurology https://n.neurology.org
  6. G protein-coupled receptor 55 (GPR55) expresses differently in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. So what do we call GPR18 now? https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  8. The novel endocannabinoid receptor GPR18 is expressed in the rostral ventrolateral medulla and exerts tonic restraining influence on blood pressure - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  9. A GPR18-based signalling system regulates IOP in murine eye - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  10. GPR119, a novel G protein-coupled receptor target for the treatment of type 2 diabetes and obesity https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  11. Endocannabinoid System Components: Overview and Tissue Distribution - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  12. An update on PPAR activation by cannabinoids https://www.ncbi.nlm.nih.gov
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