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L'arachidonoilglicerolo, o 2-AG, svolge un ruolo chiave all'interno del sistema endocannabinoide (SEC). Questa molecola di segnalazione contribuisce a regolare diversi processi fisiologici, inclusi i livelli di energia, l'infiammazione, e persino emozioni e funzioni cognitive.[1] Riesce a svolgere tale azione attivando i due principali recettori del SEC: CB1 e CB2.

Probabilmente avrete già sentito parlare del SEC e forse conoscete anche alcuni endocannabinoidi, come l'anandamide (la cosiddetta molecola della beatitudine). Ora avete la possibilità di espandere la vostra conoscenza e scoprire tutto ciò che c'è da sapere sul 2-AG, il suo meccanismo d'azione e il suo legame con la cannabis.

Chi ha scoperto il 2-AG?

Se avete già letto qualche libro o articolo sulla storia della cannabis, probabilmente avrete sentito parlare del Dott. Raphael Mechoulam. Questo rinomato scienziato, ancora attivo nel campo della ricerca nonostante la veneranda età di 91 anni, ha effettuato importanti scoperte nel corso della sua carriera all'Università Ebraica in Israele. Oltre ad aver scoperto il THC, Mechoulam ha contribuito ad identificare i componenti del SEC. Ha guidato il team di ricercatori che per primi isolarono l'anandamide e il 2-AG, dimostrando il loro ruolo di molecole di segnalazione all'interno del SEC.[2] Questi leganti (molecole che si legano a specifici recettori) sono poi stati battezzati endocannabinoidi—“endo” significa “interno”.

Nel caso del 2-AG, il team di Mechoulam iniziò esplorando i leganti presenti nei tessuti animali. Nel 1995, gli scienziati scoprirono il 2-AG e pubblicarono i loro risultati nella rivista Biochemical Pharmacology.[3] Dopo aver determinato la struttura di questa nuova sostanza, evidenziarono la sua affinità verso i recettori del SEC.

Cos'è il 2-AG?

Il 2-AG si lega ai recettori del SEC per indurre specifiche variazioni nelle cellule target. Da un punto di vista chimico, è un estere formato da acido arachidonico omega 6 e glicerolo derivante da acido arachidonico (AA).[4] Gli endocannabinoidi come il 2-AG sono lipidi (grassi) che fungono da messaggeri chimici all'interno del SEC. Dal momento che l'organismo produce 2-AG utilizzando gli acidi grassi polinsaturi (PUFAs)[5] omega-3 e omega-6, le abitudini alimentari possono alterare i livelli di endocannabinoidi, e modificare il “tono” del SEC.[6]

Il 2-AG è l'endocannabinoide presente in maggior quantità nel cervello, ed è considerato l'unico agonista completo dei recettori primari del SEC. In altre parole, quando si lega ai recettori CB1 o CB2, questo endocannabinoide attiva completamente il sito. Invece, l'anandamide agisce solo come parziale agonista nei confronti di entrambi i recettori, mostrando un'efficacia più limitata.

Cos'è il 2-AG?

Quale funzione svolge il 2-AG?

Come endocannabinoide, il 2-AG trasmette segnali all'interno del SEC. I principali recettori del SEC sono diffusi in ogni parte del corpo, dalla pelle alle ossa, fino al sistema nervoso centrale e quello immunitario. L'organismo ha bisogno del 2-AG per regolare tali siti, pertanto l'endocannabinoide è presente in tutte queste aree. Scopriamo ora le funzioni del 2-AG negli apparati e nei processi vitali dell'organismo.

  • Sistema nervoso centrale

Il 2-AG modula il rilascio di neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale e nel cervello: una responsabilità notevole, considerando che queste sostanze influenzano il comportamento, le sensazioni e la percezione della realtà! Dunque, come fa questa piccola molecola a generare un effetto così ampio? Per capirlo, dobbiamo prima esaminare in modo più approfondito la natura dei neuroni.

I neuroni si scambiano segnali attraverso impulsi chimici, che provocano il rilascio di neurotrasmettitori (componenti chimici cerebrali). Quando un impulso raggiunge l'estremità di un neurone presinaptico, stimola il rilascio di una sostanza che attraversa la fessura sinaptica (lo spazio vuoto tra due neuroni) e si lega ad un recettore sulla superficie del neurone post-sinaptico.

Quasi tutti i neurotrasmettitori agiscono nel modo “anterogrado” appena descritto. Il 2-AG, invece, esibisce un comportamento totalmente opposto. Questo endocannabinoide viaggia infatti in senso retrogrado, ovvero ripercorre la fessura sinaptica in senso inverso.[7] Perché? Ebbene, perché ciò consente alle cellule post-sinaptiche di controllare il traffico dei segnali in entrata. Legandosi ai recettori del SEC nei neuroni presinaptici, il 2-AG riesce a modulare i segnali in entrata relativi ai recettori del GABA e del glutammato, contribuendo a tenere sotto controllo lo stato di eccitazione del cervello.

Quale funzione svolge il 2-AG?
  • Sistema immunitario

Il SEC contribuisce anche a mantenere il giusto equilibrio nel sistema immunitario. Le cellule immunitarie possiedono recettori CB1 e CB2, e producono endocannabinoidi, incluso il 2-AG, capaci di modularli.[8] Queste cellule includono:

Linfociti B Producono anticorpi per combattere infezioni batteriche e virali
Cellule natural killer Globuli bianchi che fanno parte del sistema immunitario innato e possono riconoscere le cellule infettate da virus
Monociti Contribuiscono a distruggere gli agenti patogeni ed intervengono nei processi infiammatori ed antinfiammatori

Oltre a regolare all'occorrenza l'attività dei neurotrasmettitori, il 2-AG contribuisce a modulare il sistema immunitario, evitando risposte immunitarie eccessive. Le cellule immunitarie rilasciano sostanze infiammatorie, capaci di rafforzare le difese dell'organismo. Tuttavia, un sistema immunitario troppo aggressivo può iniziare ad attaccare le cellule sane, attraverso risposte autoimmuni acute e croniche.

Gli endocannabinoidi come il 2-AG svolgono un importante ruolo immunomodulante: essi infatti inibiscono la formazione di anticorpi ove necessario, agevolano l'autodistruzione di cellule immunitarie indesiderate e riducono le molecole infiammatorie che potrebbero risultare deleterie.

  • Stimolazione dell'appetito

Se avete fumato cannabis almeno una volta, sapete sicuramente cos'è la “fame chimica”. Dopo un paio di spinelli, e qualche discorso filosofico, inizia ad emergere un inarrestabile desiderio di cibo. Ebbene, il SEC regola anche l'appetito.

Il 2-AG attiva i recettori CB1 nelle aree del cervello responsabili dell'omeostasi legata all'assunzione di cibo.[9] Quando vi svegliate al mattino, o se saltate un pasto durante la giornata, questo endocannabinoide segnala al cervello che è il momento di fare uno spuntino. Anche il THC influenza i recettori CB1: ecco perché avete voglia di svuotare il frigo ogni volta che fumate un intero braciere.

  • Funzioni sessuali

L'azione del SEC si estende anche all'ambito dell'eccitazione sessuale. Secondo le prime indagini, normali livelli di 2-AG e anandamide possono affievolire il desiderio sessuale.

Uno studio pubblicato nel Journal of Sexual Medicine ha evidenziato che determinate concentrazioni di endocannabinoidi possono attenuare notevolmente l'eccitazione sessuale.[10] Questi risultati indicano che gli endocannabinoidi potrebbero governare il desiderio sessuale e la reazione a catena scaturita da tale sensazione potrebbe temporaneamente inibirli.

Dove si trova il 2-AG?

Il 2-AG è presente in tutto l'organismo, e contribuisce a mantenere diversi sistemi fisiologici in uno stato di omeostasi. Le cellule producono questo endocannabinoide in base al proprio fabbisogno. Gli enzimi metabolici diacilgliceroli (DAG) sono i principali produttori di 2-AG, mentre gli enzimi monoacilgliceroli (MAG) degradano rapidamente l'endocannabinoide.[11]

In che modo il 2-AG è collegato all'anandamide?

2-AG e anandamide sono correlati, poiché entrambi sono endocannabinoidi. Tutti e due agiscono come molecole di segnalazione all'interno del SEC, e quindi contribuiscono a mantenere in equilibrio i principali processi fisiologici. Il 2-AG attiva completamente sia i recettori CB1 che i recettori CB2, mentre l'anandamide può attivarli solo parzialmente. Ad ogni modo, l'anandamide attiva completamente il recettore TRPV1, o recettore CB3, coinvolto nella segnalazione del dolore.

In che modo il 2-AG è collegato all'anandamide?

In che modo il 2-AG è collegato alla cannabis?

Non troverete il 2-AG nelle vostre varietà di cannabis preferite. Essendo un cannabinoide endogeno, il 2-AG è presente esclusivamente nei tessuti delle specie animali che possiedono un SEC. Detto questo, le molecole prodotte dalla cannabis generano un effetto molto simile a quello del 2-AG. Cannabinoidi come THC e CBD appartengono ad un gruppo chimico che prende il nome dagli effetti esercitati sui recettori del SEC. Come il 2-AG, anche il THC si lega ai recettori CB1 e CB2.

  • Perché i recettori cannabinoidi possiedono più di un legante endogeno?

Sia il 2-AG che l'anandamide si legano ai due principali recettori cannabinoidi del SEC. Ma perché l'organismo ha bisogno di entrambe le molecole? A causa delle diverse affinità sui siti di legame, ciascuna molecola genera determinati effetti, anche se si lega allo stesso sito recettoriale.

Il SEC: Un'area di ricerca in rapida evoluzione

Congratulazioni, avete acquisito informazioni utili su un altro importante componente del SEC! Tuttavia, questo articolo ha appena scalfito la superficie dell'intero argomento. Le ricerche scientifiche individuano continuamente nuovi elementi di questo sistema ed il loro specifico ruolo nell'organismo. Anche le nozioni relative al 2-AG si evolveranno nel tempo, quindi è fondamentale restare sempre aggiornati: non smettete mai di imparare!

External Resources:
  1. 2-Arachidonoylglycerol: A signaling lipid with manifold actions in the brain - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  2. The 90th Birthday of Professor Raphael Mechoulam, a Top Cannabinoid Scientist and Pioneer - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  4. 2-Arachidonoylglycerol | C23H38O4 - PubChem https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Emerging class of omega-3 fatty acid endocannabinoids & their derivatives - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  6. Care and feeding of the endocannabinoid system: a systematic review of potential clinical interventions that upregulate the endocannabinoid system - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Endocannabinoid-mediated retrograde modulation of synaptic transmission - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Endocannabinoids and immune regulation - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  9. Endocannabinoids: an appetite for fat - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  10. Circulating endocannabinoid concentrations and sexual arousal in women - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  11. Biosynthesis and degradation of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
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