Gli esseri umani usano la cannabis da migliaia di anni. Fin dai tempi antichi, abbiamo scoperto alcune delle sue applicazioni olistiche e l’abbiamo utilizzata come fonte di carta, cordame e cibo. Ma solo nell’ultimo secolo abbiamo davvero iniziato a svelare alcuni dei suoi segreti più profondi.

Dobbiamo questa conoscenza a chimici, biologi ed altri ricercatori che hanno intrapreso passi audaci per conquistare la nostra attuale comprensione della cannabis. Ci sono alcuni individui ben noti che hanno aiutato a scoprire le sostanze chimiche contenute nella pianta ed a chiarire come queste agiscano nel nostro corpo. Ma nessuno di questi nomi riceve più onori del dottor Raphael Mechoulam.

Mechoulam e la sua ultima scoperta: EPM301

Il dottor Mechoulam ha aperto molte strade durante la sua carriera. Grazie alla sua scoperta e all’isolamento del THC e dei componenti chiave del sistema endocannabinoide, i ricercatori moderni camminano sulle orme di questo gigante accademico. Ora Mechoulam ha creato un acido cannabinoide noto come EPM301 che mostra grandi promesse come futuro farmaco. Ma prima di parlare della sua vita e del suo lavoro, diamo un’occhiata alla sua scoperta più recente.

Nel 2020, anno in cui ha festeggiato il suo novantesimo compleanno, Mechoulam ha trovato un modo per stabilizzare gli acidi cannabinoidi, che sono volatili per loro natura. In alcuni casi questi composti esercitano effetti più potenti rispetto alle loro controparti “attivate”, ma la loro mancanza di stabilità li rende poco candidabili ad ulteriore ricerca e ad applicazioni pratiche. Questo finché Mechoulam non ha messo le mani su di loro.

  • Cosa sono gli acidi cannabinoidi?

Gli acidi cannabinoidi sono composti naturali sintetizzati all’interno dei tricomi ghiandolari delle piante di cannabis, quelle piccole strutture lucide che formano una “brina” scintillante sulla superficie dei fiori.

Potrebbe sorprendere sapere che la cannabis grezza contiene pochissimo THC e CBD. Questi cannabinoidi iniziano la loro vita come acidi cannabinoidi. Ad esempio, il CBD (cannabidiolo) esiste come acido cannabidiolico nei fiori di cannabis freschi. Possiede una struttura molecolare diversa dal CBD, in quanto presenta un gruppo aggiuntivo di atomi di idrogeno, ossigeno e carbonio, noto come gruppo carbossilico.

Quando mettiamo fiori ricchi di CBD in un braciere ed applichiamo una fiamma, sfruttiamo la potenza calorica per convertire CBDA in CBD prima di inalare il fumo. Attraverso un processo chiamato decarbossilazione, il gruppo carbossilico aggiuntivo viene espulso dalla molecola, creando il CBD.

Cosa sono gli acidi cannabinoidi?

Ogni volta che fumiamo, cuciniamo o vaporizziamo cannabis, convertiamo tutti quegli acidi cannabinoidi nei corrispondenti cannabinoidi. Ma ci stiamo così perdendo qualcosa degli acidi cannabinoidi?

In effetti, gli acidi cannabinoidi portano in tavola le proprie caratteristiche. Poiché hanno una struttura molecolare diversa, sono in grado di influenzare il corpo ed il sistema endocannabinoide in modo diverso. La ricerca in corso[1] continua oggi ad esplorare il potenziale degli acidi cannabinoidi, con particolare attenzione ai loro effetti sulla risposta immunitaria, sull’umore, sui disturbi di stomaco e sulle malattie degenerative.

Nonostante le loro particolari e promettenti proprietà, gli acidi cannabinoidi rappresentano un grosso problema per le aziende che cercano di svilupparli come medicinali ed integratori. Non è solo il calore a decarbossilarli ed a modificarne la struttura. Anche la conservazione a lungo termine e l’esposizione ai raggi UV possono modificare un acido cannabinoide e convertirlo in un cannabinoide attivato.

Bene, questo succedeva fino a quando è arrivato il padre della ricerca sulla cannabis ed ha fatto ciò che sa fare meglio: rivoluzionare la scienza della cannabis.

Cosa sono gli acidi cannabinoidi?
  • EPM301 e CBDA

Mechoulam ha lavorato in vari laboratori e con vari team di ricerca durante la sua carriera. Oggi è a capo del team medico di EPM, un gruppo farmaceutico che lavora per sviluppare nuove terapie dai cannabinoidi sintetici.

EPM ha rivolto i suoi obiettivi di ricerca verso gli acidi cannabinoidi. Reshef Swisa, l’amministratore delegato della società, ha dichiarato[2]: “Mentre l’intera industria sta lavorando sui composti che si decarbossilano da quando la pianta inizia a seccarsi, eravamo più interessati ad esaminare ciò che accade nella pianta stessa”.

Swissa ha anche evidenziato il motivo per cui molte aziende farmaceutiche non prestano molta attenzione alla cannabis, sostenendo che queste aziende non mostrano molto interesse perché non possono brevettare la formula di una molecola naturale.

Ed ha inoltre identificato la sfida forse più grande per la ricerca sugli acidi cannabinoidi: “Gli acidi della cannabis sono molto instabili. Questo significa che si scompongono in cannabinoidi molto facilmente. Se provassimo a prenderli dalla pianta o a consumarli, il calore del nostro corpo li degraderebbe causandone la decarbossilazione”.

Tuttavia, il team di ricerca di EPM supporta l’idea che gli acidi cannabinoidi offrano effetti più potenti dei loro cannabinoidi risultanti. Per affrontare le questioni della brevettabilità e della volatilità, EPM ha reclutato la mente geniale di Mechoulam.

Nel suo ruolo di ricercatore presso la EPM, Mechoulam ha superato l’ostacolo della decomposizione dell’acido cannabinoide sviluppando una tecnica che modifica gli acidi e li mantiene abbastanza stabili da renderli utilizzabili su scala industriale.

Mechoulam ha preso il CBDA e lo ha stabilizzato usando un processo chimico chiamato esterificazione. Questa procedura consente al gruppo carbossilico di mantenere un legame con il resto della molecola del CBD. Questo significa che mantiene intatto il CBDA in situazioni che altrimenti farebbero a pezzi questa sostanza chimica.

La scoperta non solo ha aumentato la stabilità e quindi l’utilità dell'acido cannabinoide, ma ha anche permesso ad EPM di brevettare questa forma di CBDA, che è stata chiamata estere metilico dell’acido cannabidiolico, o EPM301.

EPM301 ed i suoi potenziali usi

I ricercatori stanno attualmente esplorando il potenziale del CBDA per numerose condizioni, tra cui dolore neuropatico[3] e sindrome di Dravet[4].

Lo stesso Mechoulam ha commentato la ricerca in corso[5]: “Confrontiamo il nostro composto non solo con i cannabinoidi ma anche con i farmaci che vengono usati oggi”, aggiungendo: “Quindi, ad esempio, nelle MICI (malattie infiammatorie croniche intestinali) abbiamo confrontato i nostri composti con due prodotti convenzionali: uno è il prednisone (sono steroidi) ed uno è un farmaco biologico. Ed in entrambi i casi siamo riusciti a dimostrare che l’attività del nostro composto è molto simile a quella dei farmaci già conosciuti”.

Il leggendario ricercatore ha una visione ottimista sulla sua nuova creazione e spera che entro i prossimi anni raggiunga uno status simile a quello del CBD.

Swisa ha anche condiviso le sue speranze sulle potenziali applicazioni future dell’EPM301. In generale, i segnali sembrano indicare che questo acido cannabinoide sintetico troverà la sua strada in contesti clinici.

EPM301 ed i suoi potenziali usi

Mechoulam: Chi è il padre della ricerca moderna sulla cannabis?

La scoperta di Mechoulam ha portato alla rivoluzione dell’acido cannabinoide. Ancora una volta il suo genio sta aprendo la strada al futuro della medicina basata sulla cannabis. E sebbene impressionante, questa scoperta è solo uno dei tantissimi contributi di quest’uomo al mondo della scienza della cannabis.

  • Entrare nel mondo dell’erba

Nato in Bulgaria, i genitori di Mechoulam lo portarono in Israele nel 1949. Qui conseguì un master in biochimica presso l’Università Ebraica di Gerusalemme nel 1952, seguito da un dottorato di ricerca in chimica presso l’Istituto Weizmann di Rehovot.

Mechoulam aveva chiaramente un debole per la chimica e si è trovato ad applicare questa sua conoscenza al campo della cannabis. Lo scienziato ricorda l’inizio del suo viaggio con la cannabis come un fatidico viaggio in autobus nel 1964. Dopo aver ricevuto 5kg di hashish dalla polizia israeliana, è stato incaricato di portarla al suo laboratorio presso l’Istituto Weizmann. Il suo team aveva già scoperto la struttura chimica del CBD nel 1963 ed ora aveva a disposizione un intero mattone di sostanze chimiche a base di cannabis con cui giocare.

  • Scoperta e sintesi di THC ed altri cannabinoidi

Non ci volle molto perché Mechoulam facesse la sua magia riuscendo ad isolare il THC[6] da questo stesso pezzo di hashish insieme al suo compagno di ricerca Yehiel Gaoni. In un articolo intitolato “Isolamento, struttura e sintesi parziale di un costituente attivo dell’hashish”, i due hanno documentato il processo di scoperta ed estrazione del cannabinoide psicotropo dal materiale grezzo.

Sebbene Mechoulam e Gaoni meritino tutto il merito di questa scoperta, è importante ricordare che stavano continuando un lavoro decennale dei ricercatori venuti prima di loro. Questo lavoro comprende gli studi di Robert Cahn, che per primo isolò il CBN[7], un prodotto della degradazione del THC.

Un anno dopo, nel 1965, i due furono anche i primi a sintetizzare il THC[8] sotto forma di dl-Δ1-tetraidrocannabinolo. Mechoulam ed il suo team hanno anche scoperto le strutture chimiche di altri cannabinoidi nel corso del decennio successivo, tra cui il CBG, il CBC e diversi acidi cannabinoidi.

Scoperta e sintesi di THC ed altri cannabinoidi

  • Svelare il sistema endocannabinoide (SEC)

Dopo la scoperta del THC, vari studi su animali e sull’uomo hanno confermato che il THC era davvero il principale componente psicotropo della cannabis. Tuttavia, i ricercatori non sapevano come il cannabinoide riuscisse a produrre questi effetti.

Gli scienziati sapevano della natura lipofila del THC: i cannabinoidi si legano facilmente ai grassi. Questa conoscenza ha dato il via ad una teoria secondo cui la molecola agisca in modo non specifico nel nostro corpo. Alcuni ricercatori credevano che il THC entrasse nell’ambiente ad alto contenuto di grassi della membrana cellulare, dove permaneva alterando la coscienza attraverso un meccanismo d’azione non specifico.

Il lavoro di Mechoulam ha cambiato rapidamente questa visione. Negli anni ’80, il padre della ricerca sulla cannabis ed i suoi colleghi hanno rivelato che i cannabinoidi funzionano attraverso un meccanismo specifico nel corpo[9]. Questa scoperta ha dato il via alla caccia ai recettori dei cannabinoidi nei tessuti cellulari dei mammiferi.

I ricercatori hanno scoperto due recettori accoppiati alle proteine G che costituiscono quello che oggi conosciamo come il sistema endocannabinoide canonico. Hanno poi scoperto nel 1988 il recettore CB1 (dove il THC si lega per produrre i suoi effetti) ed il recettore CB2 nel 1993.

La presenza di recettori dei cannabinoidi nel tessuto cellulare dei mammiferi ha quindi indirizzato l’attenzione verso la ricerca delle molecole di segnalazione endogene che si legano ad essi. Mechoulam ha tagliato il traguardo per primo, guidando un team di ricerca che ha scoperto come l’anandamide (detta anche “molecola della felicità”) funga da attivatore per i CB1, e il 2-AG svolga anche funzioni di regolazione del sistema endocannabinoide.

Mechoulam ha contribuito in modo massiccio alla ricerca sui cannabinoidi anche progettando e sintetizzando una serie di nuovi cannabinoidi sintetici che vengono utilizzati durante la ricerca per colpire i recettori degli endocannabinoidi. Questi includono:

  • HU-210: Un analogo sintetico del THC che ha come target CB1 e CB2
  • HU-308: Una molecola progettata con CB2 come target
  • HU-580: Una forma sintetica di CBDA che mostra più potenza della molecola naturale e si indirizza ai recettori della serotonina

Una figura leggendaria nella scienza della cannabis

Mechoulam ha meritato un posto d’onore nella scienza della cannabis. Le sue scoperte non hanno solo portato ad una migliore comprensione della pianta di cannabis, ma anche ad una visione più approfondita del corpo umano e dei suoi sistemi.

Dobbiamo molto a questo laborioso accademico. Mechoulam ha ricevuto numerosi “Highly Cited Researcher Awards” e si colloca tra i primi 1% dei ricercatori al mondo per i documenti citati in uno specifico dominio di studio.

L’editore scientifico BioMed Central ha intervistato Mechoulam nel 2020, chiedendogli cosa ne pensasse del futuro della ricerca sulla cannabis[10]. Il ricercatore ha affermato che vorrebbe vedere più studi clinici sull’uomo nell’ambito del cancro ed ulteriori esplorazioni del sistema endocannabinoide espanso. Speriamo che i desideri di Mechoulam si avverino nel prossimo futuro.

External Resources:
  1. Cannabis Pharmacology: The Usual Suspects and a Few Promising Leads - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  2. Father of cannabis research plans a new revolution nearly 60 years later - The Jerusalem Post https://www.jpost.com
  3. An evaluation of the anti-hyperalgesic effects of cannabidiolic acid-methyl ester in a preclinical model of peripheral neuropathic pain https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com
  4. Pharmacokinetics of Phytocannabinoid Acids and Anticonvulsant Effect of Cannabidiolic Acid in a Mouse Model of Dravet Syndrome https://pubs.acs.org
  5. More Potent Than CBD, THC: Dr. Raphael Mechoulam Explains His Latest Discovery https://www.forbes.com
  6. Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish https://pubs.acs.org
  7. 174. Cannabis indica resin. Part III. The constitution of cannabinol - Journal of the Chemical Society (Resumed) (RSC Publishing) https://pubs.rsc.org
  8. A Total Synthesis of dl-Δ1-Tetrahydrocannabinol, the Active Constituent of Hashish https://pubs.acs.org
  9. The 90th Birthday of Professor Raphael Mechoulam, a Top Cannabinoid Scientist and Pioneer https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  10. The father of cannabis research: Q&A with Raphael Mechoulam - On Health https://blogs.biomedcentral.com
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